TCR-T療法簡介及發(fā)展歷史 TCR-T療法臨床研究進展

近幾年，基于T細胞的新型免疫療法取得了前所未有的突破，其中最為突出的是CAR-T療法，此外基于T細胞的免疫治療技術(shù)TCR-T的研究應(yīng)用在實體瘤中也初現(xiàn)曙光，憑借其能夠靶向腫瘤內(nèi)多種抗原的優(yōu)勢，吸引了越來越多人的關(guān)注。

TCR-T療法簡介及發(fā)展歷史

細胞受體基因工程改造的T細胞療法（TCR-T療法）是通過向普通T細胞中轉(zhuǎn)導(dǎo)嵌合抗原受體（融合抗原結(jié)合域及細胞信號結(jié)構(gòu)域）或者TCRα/β異二聚體，來提高特異性識別腫瘤相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen，TAA）的TCR的親和力和免疫細胞的戰(zhàn)斗力，使T淋巴細胞能夠重新高效地識別靶細胞、在體內(nèi)發(fā)揮較強的抗腫瘤免疫效應(yīng)。TCR-T療法不僅可以像化學(xué)治療一樣快速殺滅腫瘤，還可以避免疫苗和T淋巴細胞檢查點療法的延遲效應(yīng)。目前TCR-T療法主要瞄準實體瘤市場，在國際上已經(jīng)成為研究的熱點。

TCR-T行業(yè)發(fā)展經(jīng)歷了1999-2005年的探索期從2006年開始發(fā)展期。最早的TCR-T療法研究報道是1999年Clay等在研究黑色素瘤的治療方法時發(fā)現(xiàn)TCR基因轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者外周血淋巴細胞后，可在體外產(chǎn)生具有腫瘤反應(yīng)性的細胞毒性T淋巴。此后，TCR-T技術(shù)在發(fā)展過程中經(jīng)歷了四次迭代：

第一代TCR-T是從患者T細胞中分離出腫瘤抗原特異性識別的T細胞亞群，經(jīng)體外擴增后回輸治療。由于這種T細胞克隆數(shù)量極少，個體差異很大，因此很難產(chǎn)業(yè)化。

第二代TCR-T是通過克隆上述腫瘤抗原特異性識別的T細胞，獲取其TCR基因序列，再轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者的外周T細胞上，這種方法使得TCR-T產(chǎn)業(yè)化成為可能。

第三代TCR-T是通過優(yōu)化TCR的親和力，使其能夠更好地識別腫瘤抗原，再將其轉(zhuǎn)導(dǎo)至患者T細胞上，整體提高TCR-T的成藥性。

第四代TCR-T是靶向腫瘤新抗原（Neoantigen）的高特異性細胞療法，腫瘤應(yīng)答和安全性大幅提高，但由于個體突變差異，治療可及性還有待進一步研究。

TCR-T療法臨床研究進展

2022年1月25日，F(xiàn)DA批準Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用于 HLA-A*02:01 陽性的無法切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。這是一種雙特異性 gp100 肽-HLA 導(dǎo)向的CD3-T細胞接合劑。成為全球首個上市的TCR藥。

根據(jù)Cortellis數(shù)據(jù)庫，截至目前，全球處于臨床前及以上研究階段的藥物共有117個，其中臨床前61個、臨床1期30個、臨床2期23個。全球在研的TCR-T項目中，70%以上適應(yīng)癥為實體瘤，主要包括轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌、肝細胞癌、多發(fā)性骨髓瘤、軟組織肉瘤、頭頸癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宮頸癌等。從靶點來看，癌-睪丸（CT）抗原依然是研發(fā)熱點，靶向NY-ESO-1的項目數(shù)量位居前列。

此外，目前TCR-T療法進展較快的主要有Adaptimmune Therapeutics的 ADP-A2M4CD8、Kite Pharma (Gilead Sciences)的 NY-ESO-1 TCR、華夏英泰的 YT-E001等，均處在II期臨床研究階段。

當前全球已經(jīng)展開的“免疫細胞治療”臨床研究，在ClinicalTrial.gov上注冊的有9003項，其中，中國有1020項，位居全球第二位。全球制藥巨頭積極布局細胞免疫治療領(lǐng)域，加速了臨床應(yīng)用進程。國內(nèi)企業(yè)中，香雪精準、華夏英泰、天科雅、西比曼等也加入TCR-T賽道。其中，香雪精準的高親和TCR-T新藥TAEST16001獲得了國內(nèi)首個TCR-T臨床試驗許可