TIGIT抑制劑治療小細胞肺癌受挫？TIGIT有何生物學作用？

TIGIT生物作用

TIGIT的全稱是T細胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)蛋白（TCGIT的全稱是TCGIT）。它是多種T細胞表面表達的抑制性受體。T細胞表面表達的多種不同的激活性受體和抑制性受體往往是兩對對的，微調(diào)T細胞的活性。TIGIT和激活性受體CD26是一對，其共同配體是PVR（CD155）。TIGIT通過與CD226的競爭和PVR的組合來抑制CD226的激活。TIGIT在多種癌癥類型的腫瘤浸潤T細胞中高度表達。

雖然TIGIT抑制劑作為一種單一的藥物治療方法，在實驗中沒有顯著的抗癌活動，但現(xiàn)有的研究表明，它可以產(chǎn)生協(xié)同作用，同時阻止PD-1和TIGIT信號通道，從而增強CD8陽性T細胞在腫瘤中的抗癌活動。

可以提高CD8陽性T細胞活性同時阻斷TIGIT和PD-1信號通路

此外，通過TIGIT介導來調(diào)節(jié)T細胞表達的信號通路可以提高免疫抑制活性。從另一個角度來看，阻斷PD-1和TIGIT信號通路的同時，可能會削弱免疫抑制功能，增強抗癌免疫活性。

在這些理論基礎上，許多公司已經(jīng)開發(fā)出針對TIGIT的有針對性的免疫治療，并在臨床試驗中將其與免疫檢查點的抑制劑結(jié)合起來治療不同類型癌癥的療效。

結(jié)合治療TIGIT抑制劑的臨床表現(xiàn)

evalaluate的文章指出，用于治療ES-SCLC的用于tragolumab的3期臨床試驗是羅氏綜合延伸的多項臨床試驗之一。然而，在這3期臨床試驗啟動之前，在早期臨床試驗中沒有任何治療es-sclc患者的有效數(shù)據(jù)。

而在其他癌型的癌癥中，tiragolumab與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用，獲得了積極的早期臨床試驗結(jié)果。如tiragolumab與抗PD-L1抗體阿替利珠單抗聯(lián)用，在一線治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的二期臨床試驗中獲得積極的結(jié)果。在2.5年的中位隨訪中，tiragolumab/阿替利珠單抗聯(lián)合治療阿替利珠單抗死亡的風險比阿替利珠單抗聯(lián)合治療降低了38%。

在PD-L1高表達(TPS)≥50%的患者中，特朗格瑪烏/阿替利珠單抗組合降低了患者病情進展或死亡的71%。目前，這種組合治療PD-L1高表達NSCLC患者的3期臨床試驗正在進行中，預計將于今年晚些時候結(jié)果。

在治療NSCLC患者的早期臨床試驗中，默沙東(MSD)公司開發(fā)的抗TIGIT抗體vibostolimab與抗PD-1抗體聯(lián)合使用也取得了積極的結(jié)果。該公司正計劃進行后期臨床試驗，以測試這種組合在各種癌癥類型中的效果。

ArcusBiosciences公司在治療NSCLC的早期臨床試驗中與抗PD-1抗體zimberilimab開發(fā)的抗TIGIT單克隆抗體domvalival和AB308聯(lián)合使用，顯示出與ziberilimab單克隆抗體domalimab相比的差異化療效。吉利德科學最近與ArcusBioscinces公司達成了7.25億美元的合作，并獲得了這兩種抗TIGIT的研究和開發(fā)權(quán)。

研發(fā)TIGIT靶向治療管道。

根據(jù)clinicaltrials.gov的信息，目前臨床試驗中有10多種針對性TIGIT的抗體T的抗體治療，不僅包括單克隆抗體，還包括雙特異性抗體。治療的癌癥不僅包括多種實體腫瘤，還包括血液惡性腫瘤，如多發(fā)性骨髓瘤。

在抗PD-1.PD-L1和CTLA-4抑制劑獲批后，是免疫治療領域的重要研發(fā)方向之一，開發(fā)下一代免疫檢查點抑制劑，進一步提高了癌癥免疫治療的作用和應用范圍。最近，百世美施貴寶的抗LAG-3抗體relatlimab獲得美國FDA批準上市，成為過去10年批準的首個創(chuàng)新癌癥免疫治療新免疫檢查點蛋白。TIG也是新一代免疫檢查點中最有希望的目標之一。雖然我們在ES-SC的治療方面遇到了挫折，但我們期待它在治療其他類型的癌癥方面有潛力。